John Murdoch (Rufus Sewell) se réveille seul dans une chambre d'hôtel lugubre. Il n'a aucun souvenir du passé, pas plus qu'il ne sait ce qu'il faisait dans cette chambre. La seule certitude qu'il a, c'est que la police le recherche : il est accusé d'avoir tué six prostituées. Des meurtres dont il ne se souvient plus... Croyant devenir fou, et traqué par l'inspecteur Bumstead (William Hurt), il tente de recouvrer son identité. Mais plus il approfondit le problème, plus le mystère s'épaissit. Il se retrouve ainsi confronté à des créatures appelées des Etrangers, dotées de pouvoirs surnaturels. Grâce à l'aide de l'étrange Dr Schreber (Kiefer Sutherland) et de sa femme retrouvée (Jennifer Connelly), il parvient peu à peu à reconstituer son passé, pour découvrir que la réalité se situe au-delà de tout ce qu'il pouvait imaginer...