Craig Schwartz (John Cusack) est au bout du rouleau. Marionnettiste de rue, ses dons laissent de marbre les foules new-yorkaises, dont la cruelle indifférence le condamne à terminer la plupart de ses journées sans un dollar en poche. Marié depuis dix ans à Lotte (Cameron Diaz) - une amie des bêtes qui a peuplé leur appartement d'animaux bruyants et malodorants -, l'artiste ne puise aucun réconfort dans cette union routinière. Le couple végète, sans argent ni passion, et n'entrevoit aucune porte de sortie. En désespoir de cause, Craig sollicite un modeste emploi de bureau aux archives de la LesterCorp., une très petite société sise au sixième étage et demi d'un immeuble de Manhattan. Il y rencontre le jour de son embauche la belle Maxine (Catherine Keener), dont il tombe follement amoureux. Sentiment non partagé par l'intéressée, qui le rembarre froidement. Dépité par ce nouvel échec, Craig se retire dans son local. Dans un moment d'exaspération, il fait tomber un dossier derrière un meuble. En déplaçant ledit meuble, il aperçoit un panneau dissimulant l'entrée d'un long tunnel. Irrésistiblement attiré, Craig s'engage dans cet étroit boyau et se voit aussitôt aspiré par un puissant souffle d'air. Lorsqu'il reprend conscience, Craig voit le monde à travers les yeux d'un autre, et se découvre un nouveau corps, un nouveau visage. Il est devenu John Malkovich.