La nouvelle "mission impossible" de l'agent Ethan Hunt (Tom Cruise) va l'opposer à son ancien frère d'armes, Sean Ambrose (Dougray Scott), un homme qui a tout appris de lui avant de devenir son ennemi juré. Objet de leur combat : un virus génétiquement modifié, baptisé "Chimera", capable de décimer une ville entière en moins de 24 heures. En volant l'antidote du virus à son inventeur, Ambrose a marqué le premier point. Il ne lui reste qu'à faire main basse sur la souche létale, cultivée dans un laboratoire top secret de Sydney, pour devenir l'un des hommes les plus riches - et les plus dangereux - du monde. Pour infiltrer le repaire d'Ambrose et déjouer ses plans, Ethanrecrute l'ex du criminel, Nyah Hall (Thandie Newton), une séduisante voleuse qu'il "teste" avec tant de brio que leurs relations débordent vite le cadre professionnel. Nyah relève bravement le défi, Ethan fait taire ses scrupules et complète son équipe en appelant à la rescousse son fidèle acolyte Luther Strickell (Ving Rhames) et un pilote, Billy Baird (John Polson). La partie s'engage. Mascarades et faux-semblants, pièges et renversements d'alliances, coups fourrés et combats singuliers s'enchaînent à un train d'enfer, avec pour enjeu la survie de millions d'innocents et le salut d'une jeune et belle voleuse...