Dix ans après les premières aventures de la momie, Rick O'Connell (Brendan Fraser) a épousé Evelyn (Rachel Weisz) et le couple s'est établi à Londres pour élever leur fils Alex, aujourd'hui âgé de 9 ans, qui a hérité du caractère d'aventurier de son père. Une série d'événements fait arriver le corps d'Imhotep dans les caves du British Museum. Quelques illuminés provoquent le réveil de la momie (Arnold Vosloo), qui poursuit alors sa quête pour le repos de son âme. Mais il s'agissait en réalité pour lui de faire obstacle à une autre force des ténèbres, issue d'anciens rites égyptiens, errant à travers le monde et réputée pour être encore plus dévastatrice qu'Imhotep... Quand ces deux forces finissent par s'affronter, c'est le sort de la planète qui est en jeu, et il ne reste plus qu'à la famille O'Connell de tenter de sauver le monde de l'enfer, et accessoirement de tirer leur fils casse-cou du pétrin, avant qu'il ne soit trop tard...