En l'an 1791 avant J.C., le grand prêtre de Thèbes, Imhotep (Arnold Vosloo), a osé défier le Pharaon (Aharon Ipale) en lui ravissant sa jeune maîtresse, Anck-Su Namun (Patricia Velasquez). Découverte, celle-ci se suicide pour échapper à la colère du Dieu vivant. Imhotep est condamné à la peine capitale, momifié vivant et enseveli dans une crypte secrète d'Hamunaptra, la Cité des Morts. Mais le cœur du grand prêtre continue de battre, et à chaque battement croit son désir de vengeance. Du fond de son sarcophage de pierre, la momie attend l'heure de sa libération et le jour où elle ramènera à la vie sa bien-aimée et infligera au genre humain le plus cruel des châtiments. Car la mort n'est qu'un commencement...1923. L'aventurier américain Rick O'Connell (Brendan Fraser) découvre fortuitement les ruines d'Hamunaptra, que plusieurs générations d'égyptologues et de chasseurs de trésors recherchaient sans succès. Convaincu d'y trouver le légendaire trésor des pharaons, O'Connell met dans le secret une jeune égyptologue, Evelyn (rachel Weisz), et son frère Jonathan (John Hannah). Tous trois quittent le Caire en même temps qu'une équipe de pilleurs dee tombes. Après voir affronté mille dangers, les deux factions rejoignent Hamunaptra et entament les fouilles qui les mènent à la crypte de la momie. La malédiction d'Imothep est sur le point de se réaliser...