Thelma est une ménagère qui s'ennuie, Louise est serveuse dans un café. Ensemble, elles quittent leur petite ville dans une Thunderbird 66 décapotable pour aller à la pêche pendant trois jours en week-end. Malheureusement tout ne se passe pas du tout comme elles le voulaient. Une rencontre fortuite avec un violeur ivrogne au langage ordurier transforme leur petite escapade tranquille en une fuite effrénée dans tout le pays qui changera leur vie pour toujours. Parce que l'une d'entre elles a eu la gachette facile, elles se retrouvent poursuivies pour meurtre par toutes les polices du pays...