San Francisco, août 1969. L'éditeur d'un grand quotidien reçoit une lettre anonyme dont l’auteur revendique un meurtre sordide survenu un mois plus tôt. La portion codée du message intrigue Paul Avery, le reporter-vedette aux faits divers, mais fascine plus encore le timide caricaturiste du journal, Robert Graysmith, qui tente d’en comprendre le sens profond. En vain. Au fil des mois et des années, les meurtres de celui qui se fait appeler le Zodiaque continuent de se produire dans la grande région de San Francisco, au nez des détectives de la police criminelle, dont l’enquête piétine. Simultanément, de nouveaux messages encryptés, acheminés au journal, amènent Graysmith à développer une véritable obsession pour le tueur.