Leonard Shelby (Guy Pearce) ne porte que des costumes de grands couturiers et ne se déplace qu'au volant de la dernière Jaguar. Il n'habite par contre que dans des motels miteux et règle ses frais avec d'épaisses liasses d'argent liquide. L'existence de Leonard Shelby est tout entière consacrée à une vengeance : il traque l'homme qui a violé sa femme. Sa recherche en solitaire, déjà extrêmement difficile en soi, est encore compliquée par le fait qu'il souffre d'une forme rare et incurable de perte de mémoire. Bien qu'il puisse se souvenir de détails de son passé, il est incapable de savoir ce qu'il a fait dans le quart d'heure précédent, où il se trouve, où il va et pourquoi... Pour ne jamais perdre son objectif de vue, il a structuré sa vie à l'aide de fiches, de notes, de photos et de tatouages sur tout le corps. C'est ce qui l'aide à garder contact avec sa mission, à retenir les informations et à garder une trace, une notion du temps et de l'espace. Par nécessité, il compte sur les autres, comme cet homme un peu trop sympathique, Tony (Joe Pantoliano), ou cette femme mystérieuse, Natalie (Carrie-Anne Moss), dont il est pourtant mal placé pour estimer les motivations, le comportement et l'honnêteté. Leonard connaît son passé - jusqu'à un certain point. Mais qui est-il devenu vraiment depuis qu'il a perdu la capacité d'envisager comme un tout les fragments de lui-même ?