Sous le règne de Louis XV, dans une région isolée du Sud de la France (aujourd'hui la Lozère), ce qu'on appelle la "bête du Gévaudan" traîne l'horrible réputation d'avoir sauvagement massacré plus de cent habitants, essentiellement des femmes et des enfants. La panique gagne toute la contrée, au point que le roi finit part envoyer quelques-uns de ses meilleurs stratèges miliaires pour débusquer la bête et l'éliminer. En cette année 1966, Grégoire de Fronsac (Samuel Le Bihan) jeune et brillant scientifique de la nature, est également envoyé par le roi pour faire le portrait du monstre qui a terrorisé la région. Accompagné de son frère de sang, Mani (Mark Dacascos) un Iroquois qu'il a rencontré lors d'une campagne américaine, Fronsac estime que les militaires du roi ne sont pas en mesure de traquer la bête dans les bois épais du Gévaudan. Fronsac et Mani vont accepter avec enthousiasme l'aide d'un jeune aristocrate illuminé, le marquis Thomas d'Apcher (Jérémie Renier), qui a organisé un banquet en leur honneur. Fronsac y rencontre et tombe amoureux de la belle Marianne de Morangias (Emilie Dequenne), la fille d'un aristocrate local. Les massacres redoublant, les habitants de la région finissent par se persuader que la bête est l'œuvre du diable. Aidé par les facultés de l'instinct de Mani, Fronsac commence alors à esquisser un portrait de la bête. Dans le même temps, Jean-François de Morangias (Vincent Cassel), jaloux de la relation de sa sœur avec Fronsac, parvient à les séparer en mettant sur le chemin de Fronsac la magnifique mais Ô combien mystérieuse Sylvia (Monica Bellucci), courtisane dont il fait le portrait...