Il était une fois, trois filles superbes qui passaient du petit au grand écran... Les drôles de dames de l'an 2000, ce sont Natalie, une as de la biophysique (Cameron Diaz), Dylan la pro des langues (Drew Barrymore) et Alex, redoutable en affaires (Lucy Liu). Leur nouvelle mission, si elles acceptent : retrouver la trace d'Eric Knox (Sam Rockwell), puissant magnat dans le domaine informatique, kidnappé au nez et à la barbe de son propre service de sécurité. Vent de panique au sein de "Knox Technologies" : pour la présidente Vivian Wood (Kelly Lynch), il ne reste plus qu'un seul recours, Charlie et ses enquêtrices de choc. A la demande de leur patron, le trio épaulé par l'incontournable Bosley (Bill Murray) va devoir éclaircir le mystère. A commencer par la création d'un logiciel révolutionnaire, mis en place par Eric Knox, dont l'utilisation non contrôlée pourrait se révéler néfaste. Un indice de taille qui oriente très vite l'enquête sur Roger Corwin (Tim Curry), éternel rival de Knox, à la tête du plus grand réseau de télécommunications par satellite. Usant chacune de sa spécialité, les trois casse-cou vont tenter d'infiltrer l'entreprise et la vie de Corwin. Maîtrise des arts martiaux, fausses identités et gadgets de la plus haute sophistication à gogo : tous les moyens sont bons pour Natalie, Dylan et Alex, y compris l'arme ultime : le charme.