Jake Schram (Ben Stiller) et Brian Kilkenny Finn (Edward Norton) ont eu la chance de rencontrer la femme modèle dès l'âge de 13 ans, de partager avec elle leur première et plus belle histoire d'amitié - celle qu'on n'oublie pas et qu'on partage à tout jamais. Chaleureuse, sportive et délurée, Anna Reilly (Jenna Elfman) fut la compage idéale qu'ils se partageaient en toute innoncence et sans jalousie aucune. Mais un jour, Anna doit partir et les deux garçons embrassent alors leurs vocations respectives : le rabbinat pour Jake, la prêtrise pour Brian. Douze ans plus tard, Jack est devenu la star montante de sa synagogue. Exubérant et un rien frimeur, il bouscule avec entrain les conventions, fascine les jeunes filles par sa fougue et son humour, et accumule les conquêtes flatteuses mais sans lendemain. Sérieux, modeste et réfléchi, Brian s'affirme de son côté comme un modèle de vertu. D'allure cool et dynamique, il est devenu l'incarnation parfaite du prêtre moderne qui passerait aisément pour un yuppie branché. Restés les meilleurs amis du monde, Jake et Brian se souviennent encore avec émotion de leur petite copine, Anna. Et lorsque celle-ci ressurgit à New York, métamorphosée en une jeune et blonde business-woman craquante à souhait, les deux hommes découvrent vite que l'amour a pris le dessu sur l'amitié et va leur imposer des choix difficiles...