Sirènes hurlantes et lumières aveuglantes, une ambulance fonce à travers la nuit new-yorkaise. Nous sommes au début des années 90. Chaque nuit, Frank Pierce (Nicolas Cage) sillonne, au volant de son ambulance, les rues de Hell's Kitchen, le secteur le plus dur et le plus insalubre de Manhattan, où semblent s'être concentrées toute la violence et toute la misère du monde. Blessures par balle, coups de couteau, tentatives de suicide, crises d'éthylisme, accouchements de fortune, arrêts cardiaques... Frank opère dans l'urgence et l'improvisation pour tenter de sauver ces vies que le hasard place entre ses mains. Poursuivi par le souvenir de toutes celles qu'il a perdu au fil des ans, Frank fonce dans la nuit comme un automate, aux limites de ses forces. Au milieu des blessés et des mourants, il cherche la paix de l'âme et quelque chose qui ressemblerait à l'amour. Ce soir, son chemin passe chez Mary (Patricia Arquette), dont le père, mourant, est emmené à l'hôpital. Pendant trois nuits, Frank et Mary vont se croiser, se revoir, se perdre de vue au gré de la santé du père... et des événements.