La forêt vierge amazonienne recèle un grand nombre de mystères. Ainsi parle-t-on d'une peuplade mythique, qui, jusqu'à présent, n'a jamais été découverte. C'est précisément avec pour objectif de réaliser un documentaire sur cette tribu que Steve Cale (Eric Stoltz), anthropologue, va s'embarquer sur un bateau, accompagné de Terri (Jennifer Lopez), la réalisatrice, Danny (Ice Cube), le caméraman, du professeur Westridge (Jonathan Hyde), et de Denise (Kari Wuhrer) et Gary (Owen Wilson). Au cours de leur progression dans le dédale de rivières qui parcourt la forêt, ils vont faire la connaissance de Paul Sarone (Jon Voight), retrouvé seul sur son bateau en panne. L'homme, aussi énigmatique qu'impressionnant, va les guider vers ce qu'ils croient être leur but, à savoir la peuplade indigène. La blessure fortuite de Steve Cale va permettre à Sarone, devenu violent, de prendre la direction de l'expédition, et de les mener vers le cœur de la forêt amazonienne pour une traque mortelle. Celle du plus grand et plus dangereux serpent du monde : le mythique anaconda. Une chasse à double tranchant...